11月11日，谷歌 DeepMind 发布 AlphaGenome 2，配套发表了一份技术论文。和第一代相比，这次改动的核心只有一句话：不再同时预测所有组织，而是每次只回答一个条件，一个组织、一种细胞类型或者一种细胞状态。这个改动听起来像工程优化，实际解决的是一个存在了十几年的解释难题。
从组织平均，到指定一种细胞
人体内几乎所有细胞都带着同一套 DNA，但不同类型的细胞会打开或者关闭不同的基因。把一块组织磨碎去测，得到的是许多种细胞混在一起的平均信号，只发生在某类细胞里的变化会被平均掉。DeepMind 的宣传视频里，研究工程师把这种结果比作一幅模糊的画面。
第一代 AlphaGenome 已经能预测多种组织和细胞系里的分子活动，但它需要同时处理大量预测任务，容量被摊薄，较难捕捉相近细胞类型之间的细微差别。AlphaGenome 2 的做法是接收一个生物学条件，加上一段100万字母的 DNA 序列，只预测这个条件下的效应。
条件不限于预设的那些。研究者可以上传自己的单细胞 RNA 测序数据，由一个细胞编码器转成条件，不需要额外微调。这意味着一个实验室只要有自己的细胞图谱，就能把模型指向它，而不必等待模型方更新版本。
四项输出，甲基化是新增的那一项
模型的输出包括基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性与 DNA 甲基化。前三项在第一代里就有，第四项是新增的，也是研究者此前多次提出的需求。DNA 甲基化是一种与基因活动调节有关的化学修饰，在发育、衰老和肿瘤研究里都是常规指标。
还有一项能力是跨模态推断。模型可以从一种测量推出另一种没测的读出，比如用基因活性去推染色质可及性。对做实验的人来说，这条能力的价值在于省钱：一次测序只能拿到一两种读数，剩下的可以让模型去补，补出来的结果用来排优先级，再决定下一轮测什么。
根据 DeepMind 的介绍，新模型还支持在不重新训练、不微调的情况下分析此前未见过的细胞类型与生物状态。这一条是它和上一代最实际的差别，因为真实研究里遇到的往往是模型没见过的新样本，而不是训练集里的标准细胞系。
TenK10K上的两组数字
检验用的是 TenK10K 数据集，包含28种原代免疫细胞。原代细胞直接取自生物体，与长期在实验室培养的细胞系不同，更接近真实生理状态。在这套数据上，AlphaGenome 2 识别出约30%的相关因果变异，而经过单细胞数据微调的第一代是16%。
第二组数字是方向。变异会让基因表达增强还是减弱，新模型的准确识别比例是43%，上一代是23%。两组数字合起来说明的不是精度提升了几个点，而是它开始能回答原先答不了的那类问题：这个变异在哪类细胞里起作用，往哪个方向起作用。
还有一组内部指标：在留出区域上，模型解释了组织内细胞类型特异表达方差的中位34%，上一代为23%。需要说明的是，以上都是开发者自报的数字，来自一份尚未经过同行评审的预印本，发布时还没有独立的第三方评测。
一个炎症性肠病的例子，和一句来自免疫学家的话
DeepMind 给了一个具体案例。在一项炎症性肠病的分析里，模型标出了变异 rs2836882，并把它与大约290千碱基之外的 ETS2 基因关联起来，作用位置定位在肠道的单核细胞与巨噬细胞。这个机制此前已经通过实验确立，模型算是复现了一个已知结论。
第二个例子用了新冠疫苗的单细胞数据。模型区分出了活化状态与静息状态的 T 细胞，并预测一个与重症相关的变异在免疫细胞被激活时对基因活动影响更强。这类预测在过去需要分别设计实验去验证两个状态，现在可以先用模型排一个序。
弗朗西斯·克里克研究所的免疫学家詹姆斯·李给了一句很实在的评价：他们30分钟就得出了答案，而我们做了一年半的实验。他也直言第一代模型缺乏细胞类型特异性，对他们的工作帮助不大。DeepMind 基因组学负责人阿夫塞克的表述更贴近产业：做药就是针对特定蛋白和特定细胞类型，所以预测必须落到细胞这一层。
免费的只有非商业，权重还没放
访问方式分两档。非商业研究可以通过 AlphaGenome API 免费使用，查询速率随需求变化；商业研究处在私下预览阶段，官方没有公布开放时间与定价。发布公告里没有提到开放模型权重，这意味着外部团队暂时无法在自己的机器上跑这个模型。
DeepMind 同时放出了一批预计算资源：640个参考条件下的增强子与基因连接、39329个基因、以及510个条件下680多万个常见与性状相关变异的打分。这些资源的价值在于省算力，因为第二代的精细预测比第一代更贵，用它去重建此前发布的全基因组图谱并不现实。
限制也被写在明处。模型可能低估不可及染色质之外的效应、极远调控元件的作用，以及转录之后才发生的机制；瞬时状态、刺激状态和疾病状态在训练数据里偏少；一些细分的神经元亚群难以区分。更根本的一条是，细胞表征来自观测图谱，所以预测捕捉的是相关性而不是因果，模型对敲除与过表达实验的预测能力仍不确定。两个版本都只限研究使用，未获临床或诊断用途的验证。
这次发布真正改变的是查询方式
怎么看这次发布，取决于站在哪一侧。对做基因组学的研究组来说，最实际的变化是细胞类型特异的变异解读可以直接查，不必自己训模型；对做药物研发的公司来说，真正的门槛不在模型能不能用，而在能不能商用，以及能不能把预测结果写进一个需要留档的决策流程里。这两件事都不是一次版本更新能解决的。
更值得注意的是研究流程被压缩的位置。过去确认一个非编码变异的作用，通常是先做全基因组关联分析找到候选，再设计报告基因实验、做敲除或者过表达，一轮下来一年半很常见。现在第一步和第二步之间多了一道筛子：先用模型把几百个候选缩到十几个，再拿实验资源去打这十几个。
这道筛子的价值与风险是一体的。价值在于它让稀有细胞类型的解读变得可行，很多实验室根本没有足够的样本去测某一类细胞；风险在于它会形成路径依赖，被模型排到后面的候选可能永远不会被实验检验。谁来为漏掉的候选负责，这个问题目前没有答案。
