中国科学院合肥物质科学研究院的一项新成果，把AI辅助药物发现中一个基础环节的精度往前推了一步。由张帆教授与谷洪苍教授带领的研究团队开发出深度学习模型HelixDTA，用于预测药物分子与靶点蛋白之间的亲和力，也就是两者结合的强度。这项研究发表在《化学信息与建模杂志》上。在AI制药的链条里，亲和力预测处在非常靠前的位置：它决定了哪些候选分子值得被合成、被送去做实验，因此哪怕精度只提升一点，也会在下游被放大成可观的成本差异。
判断一个小分子能不能与某个蛋白结合、结合得牢不牢，本质上是一个物理化学问题。两者的相互作用受分子结构、蛋白序列与三维构象等多重因素影响，而这些因素彼此纠缠。药物分子的形状决定了它能否嵌进蛋白的口袋，蛋白口袋的氨基酸组成决定了它愿意与什么样的化学基团形成氢键或疏水作用，而蛋白在溶液中的构象又会随环境变化而调整。要把这些因素放进一个统一的模型里，需要同时处理不同层次的信息。
传统的实验方法通过测定结合常数来获得亲和力，准确但成本高、周期长，无法覆盖动辄百万级的候选化合物空间。分子对接与分子动力学模拟提供了计算替代方案，但精度受限于力场近似与采样效率，在跨靶点、跨化学空间的场景下表现不稳定。机器学习方法则受制于标注数据：公开的亲和力数据集规模有限，且往往集中在少数研究充分的靶点上，模型容易在熟悉的样本上表现良好，一旦遇到新靶点或新骨架就迅速退化。这正是AI制药领域长期存在的泛化难题。更麻烦的是，数据分布还带有历史偏置：被研究得多的靶点积累了更多实验数据，也更容易被模型学好，而那些缺乏数据的新靶点恰恰是制药公司最希望借助AI突破的方向，两者的错位让问题的难度进一步上升。
HelixDTA的设计思路是把药物分子与靶点蛋白的信息整合起来，同时利用药物结构、蛋白序列与三维结构特征来理解两者如何相互作用，再据此预测结合的强度。与只使用单一模态的方法相比，多源信息融合的好处是互补：序列信息能覆盖结构未知的蛋白，三维结构能提供空间约束，药物结构则决定了配体的化学性质。当某一路信息缺失或不完整时，其余信息仍能支撑预测。
团队在Davis与KIBA这两个被广泛使用的基准数据集上测试了模型，结果显示它在标准评测中保持了稳定的预测性能。这两个数据集的特点是数据量适中、靶点分布相对集中，是检验模型基础能力的常规关卡。真正能区分方法优劣的，往往是那些超出训练分布的场景。研究团队进一步考察了模型处理更困难情况的能力，包括涉及陌生药物结构的相互作用、进化上相距较远的蛋白序列，以及此前没有见过的新蛋白结构。在这些未见过的情形下，HelixDTA仍然给出了可靠的预测，说明它学到的不只是对特定靶点的记忆，而是某种更通用的结合规律。
研究团队还分析了模型的预测过程，以理解药物与蛋白的不同区域对相互作用的贡献。结果显示，HelixDTA能够识别与药物结合和蛋白功能相关的区域。这一点的价值常被低估。在药物发现中，只给出一个亲和力数值的模型很难获得实验科学家的信任，因为研究者无法判断预测是基于真实的相互作用机制，还是基于数据集里的统计捷径。当模型能指出它关注的蛋白区域恰好是已知的活性口袋，或者关注的分子片段恰好是关键的药效团，预测的可信度就会明显提升。
可解释性也直接服务于后续优化。药物化学家需要知道应该修改分子的哪一部分来提高活性、降低毒性，如果模型能标出决定结合强度的关键子结构，改造就有了明确方向。从这个角度看，把注意力机制与结构生物学知识结合起来的模型，比单纯追求指标的黑箱模型更有实用价值。团队把HelixDTA定位为一种研究潜在药物与靶点相互作用的计算方法，这个表述比较克制，也符合当前阶段的实际定位：它是一个筛选与排序工具，而不是替代实验的结论。
需要明确的是，亲和力预测只是药物发现漫长链条中的一环。一个化合物即使与靶点结合很强，也还要回答溶解度、代谢稳定性、选择性、毒性等一系列问题，才能进入临床前研究。计算模型能大幅压缩候选空间，把值得做实验的分子从百万级筛到几百个，但最终决定成败的仍然是湿实验数据。近年来多家AI制药公司的实践也表明，计算得到的结合亲和力并不总能可靠地转化为体内活性，从体外到体内的落差是这条路线最难跨越的一段。
因此这类工作的长期价值，取决于它能否与自动化实验平台形成闭环。当模型给出预测，实验平台快速合成并测试，结果回灌到模型里，下一轮预测的精度就会提升。这种主动学习的循环正在成为AI制药的标准范式：最有价值的实验不是验证模型已经确定的答案，而是检验模型最不确定的地方。对科研机构而言，把预测模型与高通量实验能力结合，比单独优化某个指标更能带来实质进展。HelixDTA提供的是这个循环中的一环，它的意义要在整个链条跑通之后才能充分体现。